将近一年前，范德堡大学的神经科学家马修·施拉格(Matthew Schrag)在接到一通电话后，开始调查一种名为Simufilam的阿尔茨海默病实验药物的有效性。
(资料图片仅供参考)
正是在调查Simufilam的期间，他发现了一项惊人的学术不端行为——一篇引用次数高达2300多次、堪称本世纪被引用最多的阿尔茨海默氏症研究论文之一竟然是一个精心设计的“海市蜃楼”！
这篇论文发表于2006年，在后来的十余年内，对阿尔茨海默症β淀粉样蛋白假说研究起到了举足轻重的推动作用。该假说认为，脑组织中的Aβ(β淀粉样蛋白)斑块是致病的主要原因。
2022年7月21日，《科学》杂志在进行了半年的调查后发布了一篇重磅报告，直指该论文涉嫌造假。消息一出，学术界一片哗然。有科学家质疑，β淀粉样蛋白假说恐被颠覆，而长达16年来的阿尔茨海默症研究将功亏一篑。
要知道，自该论文横空出世以来，美国国立卫生研究院(NIH)对β淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默症相关研究的资金支持从零飞跃至2021年的2.87亿美元(约合人民币19.38亿元)。在最新一个财年，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元(约为108.04亿元)，约占阿尔茨海默症研究总资金的一半。
一个问题是，风靡多年的β淀粉样蛋白假说就此彻底颠覆了吗？
其实也不然，涉事论文中研究的Aβ*56，只是Aβ寡聚物的一种，也并非是该领域研究最丰富的寡聚形式。对于更广阔的Aβ寡聚物研究来说，这一假说仍存在着被验证的可能性。一位不愿具名的业内人士在接受《每日经济新闻》采访时表示，此次被质疑涉嫌造假的主体是作者和论文，而非β淀粉样蛋白假说。
虽然事件并不能证伪β淀粉样蛋白假说，但学术造假可能将进一步削弱公众对科学的信任。“我们应当汲取的教训是，独立证实个别研究报告是至关重要的。声明越引人注目，就越需要独立的事实核查，”加利福尼亚大学旧金山分校的神经外科教授约翰·福赛斯(John Forsayeth)通过邮件告诉《每日经济新闻》记者，福赛斯正是此次《科学》杂志的审查专家团成员之一。
奠基性研究涉嫌造假
2006年，正当越来越多的声音开始质疑β淀粉样蛋白假说时，一篇论文以一鸣惊人的姿态闯入视线。
明尼苏达大学双城分校的神经科学家西尔万·莱斯内(Sylvain Lesné)作为第一作者在《自然》杂志上发表了一篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的研究论文。莱斯内和同事首次发现并分离出了一种名为Aβ*56的Aβ寡聚物，并认为它会导致转基因鼠痴呆。《自然》在当时的一篇评论文章中称Aβ*56是阿尔茨海默症的“明星嫌疑人”。
据Web of Science数据库，该论文已被引用超过2300次，堪称本世纪被引用最多的阿尔茨海默氏症研究论文之一，是Aβ寡聚物领域的重要奠基性研究。
今年年初，马修·施拉格向NIH和《自然》等期刊提出了对这篇论文的质疑，他认为论文中一些蛋白质免疫印迹的实验结果图片有明显剪切和粘贴的痕迹。《科学》在请两位独立图像分析师审查后，认为施拉格的结论“令人信服且合理”。
多位科学家也应《科学》杂志要求审查了施拉格的大部分发现，也都同意他的总体结论。肯塔基大学阿尔茨海默病专家唐娜·威尔科克(Donna Wilcock)感叹，有些看起来就是“令人震惊的、公然的”图像篡改示例。
图片来源：《科学》杂志
实际上，在施拉格的调查之前，关于Aβ*56证据不足的问题就已经引起了注意。威尔科克长期以来一直怀疑有关Aβ*56的研究。据了解，这种寡聚物非常不稳定，会自发地转变为其他寡聚物类型。威尔科克指出，即使经过纯化提取，样本中也可能存在多种类型，因此很难说任何认知影响仅是由于Aβ*56造成的。
“Aβ*56是淀粉样前体蛋白的一种，据称它来自一个非常受限的区域。哈佛大学的丹尼斯·塞尔科是该领域的主要研究人员，但他也从未在阿尔茨海默症患者的脑脊液组织中找到这种物质存在的证据，”福赛斯告诉《每日经济新闻》记者。
福赛斯补充道，“群体思维可能是任何科研团队面临的最大危险。如果一个物质不能被证明是独立存在的，那么怀疑就必须落在宣传它存在的实验室身上。”
不过，自2006年这篇论文横空出世后，的确很大推动了β淀粉样蛋白假说的发展。NIH对标有“淀粉样蛋白、寡聚体和阿尔茨海默氏症”的研究的投资从零增加到2021年的2.87亿美元(约合人民币19.38亿元)。在最新一个财年，NIH在涉及淀粉样蛋白的项目上花费了约16亿美元(约为108.04亿元)，约占阿尔茨海默症研究总资金的一半。
如果β淀粉样蛋白假说被证伪，这意味着数百万的资金可能被用在了错误的研究上，打了水漂。
一些反对β淀粉样蛋白假说的阿尔茨海默病专家怀疑这一研究误导了阿尔茨海默病研究长达16年。诺贝尔奖获得者、阿尔茨海默病专家托马斯·苏德霍夫(Thomas Südhof)就表示，“直接、明显的损害是浪费了NIH的资金和在该领域的思考，因为人们将这些结果作为自己实验的起点。”
β淀粉样蛋白假说被证伪了？
然而，风靡多年的β淀粉样蛋白假说真的就此彻底颠覆了吗？
实际上，涉嫌造假的论文中所研究的Aβ*56只是Aβ寡聚物的一种，并非是该领域研究最丰富的寡聚形式。据了解，学术界公认的毒性最强的亚型是Aβ42.科学界的一种说法是，如果前述论文结论被证实造假，就意味着推翻了Aβ*56的致病假说，但对于学界和医药开发界更加广阔的Aβ寡聚物研究来说，这一毒性假说仍存在着被验证的可能性。
7月24日，一位不愿具名的业内人士在接受《每日经济新闻》记者采访时说道，此次被质疑涉嫌造假的主体是作者和论文，而非淀粉样蛋白假说。
“如果作者和论文确实学术不端，并不能直接说明‘淀粉样蛋白假说’有问题，科学上对于某种假说或者理论的争鸣是正常的现象，但对于文章的事件不应该过度解读或是在还没有获得最终全面准确的信息之前做有倾向性的结论。”该人士补充道。
北京大学第一医院主任医师孙永安也持有相同观点。他在接受每经记者电话采访时表示，无论通过转基因模型还是Aβ毒性作用模型，此前全球已有各种研究证明了Aβ在阿尔茨海默症领域的毒性作用，“β淀粉样蛋白假说”仍是阿尔茨海默病最可靠的致病性假说。
“根据我们最新的指南，如果没有Aβ的异常，就没有阿尔茨海默病。”孙永安表示。
即便在施拉格本人看来，(Aβ)寡聚物可能仍然在阿尔茨海默病中发挥作用。他认为，更广泛的(寡聚物)研究可能幸存下来，但人们或许会停下来重新思考故事的基础。
德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学教授乔治·佩里(George Perry)通过邮件向《每日经济新闻》记者表明，Aβ*56的研究很少，可能是因为其他实验室无法重复，而Aβ*56论文造假本身并不会反驳淀粉样蛋白假说。不过，作为该假说的反对者，他认为，“淀粉样蛋白假说在几十年前就被明显地反驳了，而Aβ*56是让这一假说持续了三十年的‘罪魁祸首’之一。”
《每日经济新闻》记者查阅资料发现，β淀粉样蛋白假说最早可以追溯至1906年。彼时，德国病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)在一名已故痴呆症患者的大脑中首次发现斑块和其他蛋白质沉积物。
直到1984年，Aβ才被确定为斑块的主要成分。1991 年，研究人员发现家族阿尔茨海默病患者中的前体蛋白基因突变，这种前体蛋白正是淀粉样蛋白的来源。β淀粉样蛋白假说逐渐开始流行，在长达数十年的时间中，多数阿尔茨海默病研究以Aβ蛋白的各种沉积物为靶标。
临床试验接连失败，假说争议重重
但是，数以百计的以淀粉样蛋白为靶向的临床试验多年来却几乎没有产生任何实质性成果。在收获众多追捧者的同时，该假说也遭到了许多反对的声音。
在一些反对该假说的科学家看来，他们已被β淀粉样蛋白假说的支持者边缘化。有人打比方说，β淀粉样蛋白假说就像是一个科学界的太阳系托勒密模型，在这个模型中，太阳和行星围绕地球旋转。
“从礼来(LLY，股价328.75美元，市值3123.65亿美元)到辉瑞(PFE，股价51.23美元，市值2874.46亿美元)，再到渤健(BIIB，股价206.25美元，市值299.30亿美元)，针对淀粉样斑块的许多大型临床试验皆以失败告终，”作为该假说的反对者，福赛斯向《每日经济新闻》记者说道，“我们有一个明确的答案：斑块的减少并不能改善阿尔茨海默症，而仅仅像是‘用钉子把盒子封上了’，因为淀粉样蛋白假说声称斑块的积聚是驱动疾病的关键病理过程。”
2021年6月，由渤健和卫材共同研发的阿尔茨海默症新药阿杜卡玛单抗(aducanumab，商品名Aduhelm，中文名阿杜卡玛单抗)被美国食品药品管理局(FDA)以快速审批通道批准上市。这是FDA于自2003年以来首次批准的阿尔茨海默病相关药物。
不过，在当时，Aduhelm由于有效性证据不足和高昂的价格引起了轩然大波，甚至被称为“有史以来最突破底线的一次获批”。其原因之一就是在临床中，Aduhelm以Aβ斑块减少作为替代终点被认为缺乏理论支撑。背后的实质原因，是A斑块是否为致病因素尚无定论，其与改善认知之间更无确定的联系。
佩里在此前接受每经记者邮件采访时表示，“药物获批通常是因为安全有效，但Aduhelm并不属于这两种情况，其获批是基于去除了淀粉样蛋白，而不是临床益处。它具有严重的副作用，渤健的研究对象是非常早期的病例，评估老年正常患者需要几十年才能确定结果，副作用可能会给这些患者造成很大的伤害。”
他还认为，Aduhelm的加速获批可能会对未来阿尔茨海默病药物的研发方向造成影响。“(Aduhelm)获批可能会阻止未来十年的研究进展，因为关注焦点会继续在淀粉样蛋白级联反应上。”他说道。佩里也是《科学》杂志的审查专家团成员之一。
致病机理仍是认知“死角”，新药研发“愈挫愈勇”
阿尔茨海默症迟迟没有有效药物出现，与对该疾病的致病原理认知尚不清晰相关。目前，全球范围内，针对阿尔茨海默症较主流的病因假说包括β淀粉样蛋白假说、tau蛋白假说、神经炎症等。
据福赛斯向《每日经济新闻》记者介绍，除了β淀粉样蛋白假说外，稳步获得科学界支持的潜在阿尔茨海默症病因是慢性炎症。
“随着年龄增长，我们会经历更多的炎症。炎症的一个主要来源是在各种组织中积累并分泌促炎物质的衰老细胞。在大脑中，这些物质会破坏突触连接，”他解释说道，“这可以解释，为即使个体携带较强的阿尔茨海默症突变基因，该病仍然在成年期才发作。我认为这最终可能是通往治疗突破的一条道路。”
除此之外，佩里表示其他病因还包括线粒体、氧化应激、溶酶体转换和其他领域，但没有一个像淀粉样蛋白假说那样受到关注。
靶向Aβ蛋白仍然是全球范围内占主导地位的药物研究范式。在2020年阿尔茨海默症协会国际会议上，有分析显示，Aβ靶向药物在阿尔茨海默症后期临床试验中占比约40%(32种候选药物中的13种)。但回顾主要III期试验，以Aβ为靶点的药物对认知终点的改善效果均不理想。
近20余年的时间里涌现大量的Aβ靶点药物，包括疫苗，γ-分泌酶/BACE1抑制剂和Aβ抗体，几乎全部以失败告终。
进入三期临床的部分Aβ抗体靶点药物
近十年来部分失败的阿尔茨海默症药物 来源：凯莱英
据阿尔茨海默氏症协会梳理，FDA批准的老年痴呆症治疗方法可分为两类，一种是可能延缓老年痴呆症患者临床病情恶化的药物，另一种是可能暂时缓解阿尔茨海默病某些症状的药物。
截至2021年6月，获批的阿尔茨海默症治疗概览如下。其中，基于“淀粉样蛋白假说”的Aducanumab是全球首款可治疗阿尔茨海默症药物。
FDA批准上市的阿尔茨海默病药物资料 来源：阿尔茨海默氏症协会
从国内的阿尔茨海默症药物研发来看，2019年11月2日，中国海洋大学、中科院上海药物所与上海绿谷研发的GV-971(甘露特钠胶囊，商品名“九期一”)获批有条件上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。这款药物也一定程度上填补了市场的空白。
此外，绿叶制药(02186，股价2.49港元，市值88.39亿港元)、恒瑞医药(600276，股价38.48元，市值2454.64亿元)等也开展了阿尔茨海默症药物的相关研发。今年4月，CDE受理了绿叶制药利斯的明透皮贴剂的上市申请，该产品的主要成分为卡巴拉汀，是一种氨基甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰-胆碱酯酶抑制剂。其作用机制是减缓神经功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解，从而有助于胆碱能神经递质传递，在临床上主要用于治疗轻、中度认知障碍的阿尔茨海默病。
到目前为止，还未有经确切验证的阿尔茨海默症致病机制。业界普遍认为，阿尔茨海默症是一种复杂发病机制导致的高社会、家庭、经济负担疾病。要战胜这一疾病，人类还有长路要走。但从全球药物研发来看，针对这一疾病的新药开发仍风起云涌。根据专注医药研发的大数据平台药渡的数据，截至目前，已有1733项与阿尔茨海默病有关的药物临床试验完成或正在进行中。
前述业内人士认为，对于此次事件对阿尔茨海默病药物研发造成的实际影响，不能太早下结论，他建议市场应保持理智，继续观察。
（文章来源：每日经济新闻）
